1621年（明朝天啟元年）顏思齊和鄭芝龍據臺時期，中國大陸移民在鹽水拓墾定居者日眾，成為漢人在臺建立的最早市街之一。早期，急水溪支流環繞鹽水東、南到西三面，形成新月形，古而有「月港」或「月津港」的美麗舊名。而鹹鹹的海水係從嘉義布袋嶼倒風內海沿溪流直抵護庇宮前，小鎮因而有「鹽水」之名，1683年（清康熙22年），臺灣設一府、三縣，即臺灣府、臺灣縣、鳳山縣、諸羅縣，下設有庄，鹽水屬於諸羅縣。清乾隆初期，諸羅縣改為嘉義縣，鹽水曾改隸屬嘉義縣。到了清朝中葉，清廷又在此設置鹽水港廳。日治中葉，鹽水港屬嘉義廳，稱鹽水港支廳，最後改為臺南州新營郡鹽水街，光復後再改為臺南縣鹽水鎮。臺南縣、市於2011年合併升格為直轄市臺南市，鹽水鎮改名鹽水區。