1999年921大地震，重創南投，埔里也成重災區之一，地震導致埔里鎮400多棟房屋倒塌損毀，鎮上的許多學校也滿目瘡痍。震後，政府與民間團體協力合作，進行「九二一震災校園重建工程」，期望讓美麗校園從瓦礫堆中重新再站起來。當時民間團體發起「認養災區中小學重建計劃」，認養重建108所學校，其中以慈濟慈善事業基金會認養的數量最多，多達51所，埔里國小便是其中之一。

埔里國小的前身為1898年（明治31年）所創立的「南投廳埔里社公學校」，校址原位於今埔里第三市場，1935年（昭和10年）遷移至現址。戰後初期（1946年）改稱為「臺中縣立埔里第一國民學校」。1950年（民國39年）南投縣成立，改稱為「南投縣埔里第一國民學校」，是一所位於市中心的大型學校。921大地震造成埔里國小校舍嚴重損壞，包括A、B、C、D、E、F棟教學大樓都成為危險教室。從舊照片可以看到地震發生後球場旁圍牆倒塌、教室因地基下陷造成傾斜，還有教學大樓一樓的柱子因劇烈搖晃造成柱體變形扭曲、水泥塊剝落、鋼筋外露等嚴重損壞情形，受損情況相當嚴重，因此必須全部拆除。

災後，埔里國小由慈濟基金會認養重建，於地震隔年2000年7月3日開工，2001年11月29日完工，完工後全校師生終於回到新的校舍上課。