清雍正3年(1725)至4年(1726)間,當時屬於福建省的臺灣中部地區面臨水沙連社番對於漢人出草的「骨宗事件」威脅不斷,短短2、3年間,水沙連社原住民竟出草十多起,水沙連地區各社原住民以水社土目骨宗(水沙連社原住民,邵族)為首,於今臺中南屯、彰化社頭、雲林斗六、南投竹山一帶傷人或出草,造成死亡人數至少62人、耕牛140頭、焚燒房屋近百間。
清廷決意在雍正4年(1726)興兵鎮壓,年中開始徵召軍隊及壯丁,甚至從廈門調兵,並結合平埔族人組成數千人的討伐軍隊,同年12月3日委臺廈道道員吳昌祚為總統,分南、北兩路進攻犯事的水社(今日月潭地區),並於同月16日擒獲骨宗等主事者而迄,史稱「水沙連之役」。
雍正4年(1726)正月,福州將軍署理閩浙總督宜兆熊上奏「以番攻番」之計,提出逮捕首犯一、二名以示威鎮、其餘者撫綏的戰略(順者撫之,抗者剿之),獲得雍正皇帝許可,地方當局開始規劃水沙連用兵大略。
水沙連之役對水社邵族產生強大震懾,從此少有水社出山殺人之事件,也可能從此革除獵人首之俗,而成為「水沙連『化』番」,受到教化的原住民,不再被稱為「生番」。因此使得位於濁水溪中、上游之水沙連社鄰近各番社(包含邵族、布農族)受到清國朝廷兵威之震懾而臣服。
此後漢人在濁水溪中游之拓墾所受到原住民的反抗也較小,漢人得以在濁水溪中游拓墾較為順利,部份乃拜水沙連之役所賜;不像南投北方的烏溪流域,因北港溪番(泰雅族)之出草頻繁而使漢人墾民卻步,漢人入墾困難,直到清末才進入拓墾。
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