根據詹評仁先生所撰《麻豆鎮護濟宮（媽祖廟）沿革三百年》一文，護濟宮創建於1781年（清乾隆四十六年）主祀湄洲媽祖（天上聖母），配祀註生娘娘與福德正神。神像於明末隨漢人移民渡海來臺，在當時仍屬西拉雅平埔族麻豆社勢力範圍內的倒風內海麻豆港附近登陸。起初僅築竹材小祠奉祀，在康熙年間，曾分香西庄、瓦嗂等地。 隨著漢人大舉移入，在康熙年間，已在麻豆社域邊緣麻豆港邊形成以漢人為主的麻豆街，亦逐漸往麻豆社中心擴展。乾隆中葉以後，麻豆地域以麻豆堡的型式出現，麻豆 社舊址也成為麻豆地域市場圈中心地，在麻豆庄北角上帝廟與西角媽祖廟間，聚集成新興街市－穀里街（即現今麻豆街）。 1786年（清乾隆五十一年）林爽文之役，由於麻豆地區是販運米糧重要的社港，為「薪米入城（府城）之路」，護濟宮亦受波及，亂平以後，麻豆保耆老士紳聯名陳情，請求官府撥歸抄封祠地，重建廟宇。至1788年（清乾隆五十三年）後臺灣營制改革，顯示當時麻豆街區與麻豆港的重要性。 經濟繁榮以後，發展出仕紳階級，1793年（清乾隆五十八年），麻豆保富紳石泮水帶頭倡議重建護濟宮，並親獻「聖誕湄洲懷舊德，祥開穀里建新基」木聯。虞潮庒貢生黃大英獻「至哉坤元」木匾，大埕國學生郭廷舉獻「海國安瀾」木匾。可見當年復建廟宇之盛況。 2009年（民國九十八年）經登錄為歷史建築後，依據文獻記載護濟宮在上次進行大修是為1956年（民國四十五年），鑑於護濟宮保有具文化藝術之藝品，例如：陳溪邦的木雕、石連池及陳專友師兄弟合作施作的剪黏及交趾陶、陳玉峰及陳壽彝父子聯手的油漆彩繪，皆為大師級作品。 現有建築物於2018年（民國一百零七年）完成修復工程，為堂主陳定邦發起的1955年（民國四十四年）重建之形貌，為當代修復史之見證，同年12月28日公告指定直轄市定古蹟，同日廢止歷史建築。作為地區信仰的中心，亦保存麻豆地區特有的傳統文化活動「十八媱」，其二百多年間的廟宇歷史，見證地方發展過程，具有重要文化及歷史意義。