1948年（民國三十七年）第一位來臺灣發展浸信會事工的美南浸信會宣教士明俊德，與楊美齋牧師一起服事，此後5年間美南浸信會以臺灣縱貫線的六個主要城市為首要傳佈福音的中心，臺南便是最晚開拓的據點。 1952年（民國四十三年）臺南浸信會建立據點，最初使用臺南市議會為會所，後租用健康路日式房屋一棟（主日崇拜及禱告會仍在市議會），1953年（民國四十二年）3月1日正式成立臺南浸信會（今府前路浸信會），同年5月17日教堂落成獻堂。 張寶靈宣教士因注重盲啞主日學，開啟最有特色的盲聾主日學（Silent Class），於1957年（民國四十六年）3月3日主日學大樓落成，是當時美南浸信會在臺灣唯一開設此種主日學的教會，至1967年（民國五十六年）美南浸信會已在臺南市區發展六所浸信會。 臺南浸信會於聖工拓展，包含1988年（民國八十五年）開設臺語查經班與臺語崇拜，1991年（民國八十年）5月24日財團法人完成登記，1996年（民國八十五年）開拓關廟新生命關懷中心，進行兒童主日學、兒童暑期夏令營，2003年（民國九十二年）後聘神學生來會實習，開拓學青牧區等。至2016年（民國一百零五年）臺南浸信會決議購置文字中心（宣道館）並規劃整體重建， 2018年（民國一百零七年）教堂（大堂）登錄歷史建築。