學甲地區歷史悠久，1661年（明永曆十五年），鄭成功登陸臺灣，在之前，已有漢人從中國遷入，學甲的開闢可能在鄭氏來臺之前已經開始。 為了墾殖順利、拓荒平安，保生大帝的神像可能已經設立於學甲地區，為求神明庇佑，當地居民在開墾初期以簡陋的設備奉祀神明。後來，慈濟宮成為主祭祀保生大帝的廟宇，始於1727年（清雍正五年），廟中銀共一百一十兩，進行廟產的管理。 慈濟宮在1806年（清嘉慶十一年）由庄民董事謝舍玉、莊盛、林鳴鶴等人捐款二千圓，並進行募捐修建，時隔三年竣工。在此後，持續有多次修繕，包括1858年（清咸豐八年）、1902年（明治三十五年）、1923年（大正十二年）等。 在1933年（昭和八年）出版的《臺南州祠廟名鑑》記載當時的規模信徒達二萬人，而廟產亦頗有可觀，當時已深具組織規模。經歷多次修建，持續保存著古老的文化資產，成為當地精神信仰的中心之一。